北京四環生物制藥有限公司原名北京四環生物工程制品廠，始建于1988年，原是軍事醫學科學院的下屬企業，2001年為江蘇四環生物股份有限公司收購。

　　生物工程制藥是以基因重組等高新技術為手段的一種新型制藥產業，北京四環生物制藥有限公司就是國內最早從事基因工程藥品和診斷試劑的研究、中試、生產和銷售，集科、工、貿為一體的高新技術企業。1989年被批準為北京市新技術產業開發試驗區高新技術企業，多次被評為高科技園區的優秀新技術企業。

　　攜優勢搬新廠

　　最近，北京四環生物制藥公司在北京亦莊經濟技術開發區的新廠房已經建成，工廠搬遷工作也已基本完成。PD China編輯于9月下旬探訪了這座占地25畝的的現代化新型醫藥工廠，廠長程度勝滿懷信心地介紹說，新廠的GMP認證申請將在10月提交，預計今年年底就能正式開工了，目前新采購或者搬遷過來的設備已經全部到位，正在進行緊張的調試和試運行。

　　公司目前的主要產品重組人白細胞介素-2 注射液是國家一類生物制品，是國際上首家研制出來的水針劑型產品（目前我國有近十家企業生產該產品的凍干粉針）。四環生物在西林瓶包裝之外，又增加了預充式注射器包裝。預充式注射器包裝是直接將注射器作為水針藥品的內包裝，通過機械化工序完成藥液的灌裝程序。目前預充式注射器包裝在國際醫藥市場上已普遍使用，適合于包裝那些在液體劑型中藥物活性穩定的小容量注射劑。按照四環生物在發明專利申請中的描述：該發明將重組人白細胞介素-2及其衍生物粉針劑，改進為注射液，不僅降低了成本、縮短了生產周期，而且使用方便、減少了二次污染，并能促進藥物的吸收，提高了重組人白細胞介素-2及其衍生物的生物利用度。

　　四環生物的其他產品還有重組人紅細胞生成素注射液、重組人粒細胞集落刺激因子注射液以及乙肝/丙肝體外診斷試劑等。程廠長透露，公司即將開發口腔/鼻腔噴霧劑產品。

　　外圍設施一絲不茍

　　新工廠的外圍設施主要包括水系統處理室和分層通風機組。水系統處理室的主要工作是生產純化水、注射用水和水機和純凈蒸汽。此處使用的水機是芬蘭STERIS公司出品的最新型號，是中國引進的第一臺同類產品。

　　一般工廠使用的是工業蒸汽，現在四環生物的新廠使用純化水和芬蘭STERIS公司最先進的純凈蒸汽發生器來獲得純凈蒸汽，雜質很少，儀器設備能夠得到最好的保護。

　　新廠房使用了分層通風機組，在兩層廠房的相同位置分別擁有一間空調機房。在每層的通風機組里，裝有初效、中效空氣過濾器，在廠房的每個出風口還有高效空氣過濾器，以保證送出無菌的空氣，達到空氣凈化的要求。在這里還安裝了臭氧發生器，可以對空氣進行消毒。

　　細菌/細胞發酵車間

　　進入廠房之前，需要更衣、洗手、換鞋，而在進入綠色地面的十萬衛生級發酵車間之前還要進行第二次更衣和洗手程序。

　　在發酵車間進行的是微生物繁殖和得到產物的過程，使用的是新近從德國購置的三臺容量大小不同的發酵罐，最大的是500升罐，而最小的10升罐主要用來進行試驗和種子培養。生產過程自動控制，通過設定和調整工藝參數達到目標。

　　菌原液制成后通過管道輸送至隔壁的分離間，一臺離心裝置將固體和液體分離開來，制藥需要使用的是菌體，里面有些營養物質或者雜質被分離，固體留在桶里面，液體排出后經過滅活后排放。

　　得到的固體物來到收集室，用超聲破碎儀進行細胞破碎，將菌體外殼打開得到內部的有效物質，再進行離心，離心時需要加入各種不同的溶液，一步步地把雜質去除，剛開始可能只能回收到50%，到后來純度越來越高。

　　純化和配液

　　經過同樣的更衣程序，進入藍色地面的萬級車間。配液間里新增了注射用水的冷卻裝置，老廠房里沒有這種冷卻裝置，注射用水在管道中循環的溫度可達到80攝氏度，比較燙。現在增加了熱交換器，從閥門中出來的注射用水不燙手，隨接隨用。

　　細菌發酵有兩條生產線，其產物純化分別在不同的生產線上進行，利用電腦進行監控，通過圖形顯示得知何時能夠收集。儀器設備來自美國WATERS。在生產凍干粉針劑的時候，收集到的物質還要用燒杯等分裝好放入凍干機的樣品室，進行凍干處理。車間里還配有冷庫以備用。

　　同樣，細胞培養之后也要進入純化間。細胞發酵過程是連續發酵，而細菌發酵過程是批次發酵。細胞培養之后也要經過離心處理，不過與細菌培養之后正相反，細胞培養之后需要搜集的是液體物質。

　　注射用產品是要直接進入人體血液的，所以對工廠的潔凈度要求非常高，即使是在萬級車間也有一些局部百級區域。

　　西林瓶和預充式注射器

　　一樓廠房里安裝了GORNINGER西林瓶清洗灌裝封口機，清洗之后的瓶子通過300℃的紅外線隧道滅菌烘箱運送到隔壁的百級灌裝間，封口之后進入兩臺 BOC EDWARDS凍干機，每臺凍干機里可以放置2萬支西林瓶，從視窗中可以看到里面有很多擱板，兩臺電腦可以看到凍干曲線。凍干之后再傳送到壓蓋間壓上蓋，保證其無菌程度和封口強度。壓蓋之后再傳送到隔壁的外包裝間。

　　預充式注射器在購置的時候就已經經過了滅菌處理，經過工廠質量部門的檢測之后，可以直接進行灌裝，程序簡單，使用方便。預充式注射器的灌封、物檢、貼標、擰桿、塑封均采用德國INOVA公司的自動生產線，據美最時洋行有關人員介紹，四環生物是國內第一家完整引進該生產線的廠家。

　　產品生產后要進行抽樣檢測。檢測合格后也并非生產的結束，公司還會留置一些產品在4℃冷庫進行留樣觀察，觀察其一定時間之后是否會發生變化，了解其穩定性。理化檢測室檢測成品和原液的各項指標。無菌室內對藥品進行真菌和細菌培養，這里也必須保障極高的無菌級別，否則難以判斷真菌或細菌是來自外部環境還是產品本身。

　　先進的生產設備、穩定的生產工藝流程和完善的質量檢測管理體系，是實現高品質品牌的保證。四環生物擁有一支高素質的研發隊伍，并與軍事醫學科學院簽定了長期技術合作協議，同時與國內多家科研校建立了緊密聯系，還聘請了五位醫學、生物學專家組成了醫藥專家委員會，其中有兩位院士，依靠這些力量和自身的努力，四環生物將不斷推出新的生物醫藥產品。

重組人白細胞介素-2注射液（水針劑型）與注射用重組人白細胞介素-2 （凍干粉針劑型）特點比較

項目	水針劑型	凍干粉劑型
專利	有	無
內包裝	預充式注射器、西林瓶	西林瓶
溶媒	不需要	注射用水或生理鹽水
輔料	無	甘露醇或HSA（有局部刺激）
臨床使用	操作簡便、劑量準確、降低二次污染	操作較繁瑣、需要新溶解、有產生二次污染的可能
吸水性	室溫放置不吸潮	室溫長期放置易吸潮
穩定性	穩定性好，25℃保存6個月活性不下降	注射用水或生理鹽水溶解后不穩定，活性下降較快，需立即使用
有效期	2～8℃不低于2年	2～8℃不低于2年
運輸條件	可室溫下運輸	可室溫下運輸